Die Immuntherapie hat sich in den letzten Jahren als vielversprechende Behandlungsoption für verschiedene Krebsarten etabliert. Durch gezielte Aktivierung des körpereigenen Immunsystems kann dieses entartete Zellen erkennen und bekämpfen. Die Mehrzahl von Tumoren bleibt aber oftmals unerkannt vom Immunsystem und derzeitige Immuntherapien bleiben erfolglos. Hier setzt die Virustherapie an. Wir nutzen ein Virus aus dem Tierreich, das vesikuläre Stomatitis Virus VSV, welches humane Tumorzellen infizieren und sich in diesen vermehren kann. Diese Tumorinfektion führt zu einem sehr starken Immunreiz und damit steigt die Wahrscheinlichkeit, dass das Immunsystem eben diesen Tumor erkennen kann. Genau hier setzt unsere Forschung an und mit verschiedenen Projekten versuchen wir die Grundlagen zu setzen für die Entwicklung zukünftiger Virus-basierter Immuntherapien.

1. Modulierung des Tumorzelltodes

Zellen können auf verschiedene Arten sterben, und einige Viren lösen eine Art Zelltod aus, der das Immunsystem nur mäßig aktiviert. Durch verschiedene genetische Modifikationen versuchen wir, andere Zelltodarten in den Krebszellen auszulösen, um so dem körpereigenen Immunsystem beizubringen, wie es selbst gegen Krebs vorgehen kann.

2. Krebsimpfung

Therapeutische Krebsimpfstoffe dienen dazu, dem Immunsystem beim Erkennen und Bekämpfen von existierenden Krebszellen zu helfen. Hierbei werden spezielle Tumormarker, sogenannte Antigene, eingebracht, um das Immunsystem zu „trainieren“. Als Vektor für diese Antigeninformationen können unter anderem Proteinfragmente (Peptide), genetische Anweisungen (DNA oder RNA) oder speziell entwickelte Viren genutzt werden. Wir bauen solche Tumorantigene in das VSV-GP ein, welches dadurch zu einem virusbasierten Krebsimpfstoff wird, welches gleichzeitig auch Tumorzellen infizieren kann. Allerdings entwickeln Tumore oftmals Mechanismen, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Um diese Herausforderungen zu bewältigen, erforschen wir diverse Strategien zur Verstärkung der Impfung, zum Beispiel durch Kombinationsimpfungen.

3. Wechselwirkung von Virus mit Tumorumgebung

Ein wichtiger Faktor bei der Krebsbehandlung ist nicht nur die eigentliche Tumorzelle, sondern auch die unmittelbare Tumormikroumgebung. Dazu gehören unter anderem die krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs). Diese CAFs tragen zum Tumorwachstum bei, indem sie das umgebende Gewebe verändern und das Immunsystem daran hindern, den Tumor anzugreifen. Dadurch wird es für Immunzellen schwieriger, den Tumor effektiv zu bekämpfen. Auch die virale Immuntherapie mit onkolytischen Viren kann von CAFs beeinflusst werden. In einigen Fällen wurde gezeigt, dass CAFs jedoch auch das Tumorwachstum begrenzen können. Unser Ziel ist es, die Wechselwirkung zwischen CAFs und dem onkolytischen Virus VSV-GP zu analysieren und Strategien zu entwickeln, diese CAFs so zu verändern, dass sie nicht mehr das Tumorwachstum fördern, sondern es hemmen. Dadurch hoffen wir die Wirksamkeit viraler Immuntherapie erhöhen zu können.

4. Erfassung von Immunaktivierung bei klinischen Virotherapie Studien

Veränderungen im T-Zell-Rezeptor (TCR)-Repertoire sind wichtig, um zu verfolgen, wie das Immunsystem auf bestimmte Therapien gegen Krebs reagiert. In klinischen Studien wird dafür meist eine Methode namens Bulk-TCR-Sequenzierung verwendet, bei der viele T-Zellen gleichzeitig untersucht werden. Bei der Behandlung mit einem onkolytischen Virus, wie VSV-GP, wird das Immunsystem jedoch stark aktiviert und produziert viele T-Zellen, die gegen das Virus kämpfen. Diese zusätzlichen T-Zellen können die Untersuchung des TCR-Repertoires beeinflussen.

Dieses Projekt entwickelt daher eine neue Methode mittels Einzelzell-TCR-Sequenzierung, um diese virusbekämpfenden T-Zellen aus den Analysen herauszufiltern. Diese Methode wird derzeit in einer Teilstudie der klinischen Studie zu VSV-GP getestet. Das Ziel ist es, besser zu verstehen, wie sich bestimmte Immunzellen (T-Zellen) nach der Behandlung mit VSV-GP verändern.